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Osteoporosis en la Enfermedad Renal Crónica. Tratamiento

Jordi Bover. Fundació Puigvert, Barcelona

Pablo Ureña-Torres. Necker Hospital. Paris. Francia.

Ana María Laiz Alonso. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona

Josep-Vicent Torregrosa. Hospital Clinic, Barcelona

Minerva Rodríguez-García. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

Cristina Castro-Alonso. Hospital Dr Peset, Valencia

José Luis Górriz. Hospital Clínico Universitario de Valencia

Silvia Benito. Fundació Puigvert. Barcelona

Víctor López-Báez.  Fundació Puigvert. Barcelona

María Jesús Lloret Cora.  Fundació Puigvert. Barcelona

Secundino Cigarrán. Hospital da Costa de Burela, Lugo

Iara Da Silva.  Fundació Puigvert. Barcelona

Maya Sanchez-Bayá.  Fundació Puigvert, Barcelona

Silvia Mateu Escudero.  Fundació Puigvert, Barcelona

Luis Guirado. Fundació Puigvert, Barcelona

Jorge Cannata Andía. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo.

 

 

 

 

 

 

Fecha actualización: 20/01/2019 12:00:00
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Introducción

La osteoporosis (OP) y la enfermedad renal crónica (ERC) aumentan con el envejecimiento de la población, condicionando un aumento exponencial de la incidencia de fracturas y sus consecuencias [1] [2] [3] [4]. Hemos descrito que la ERC y las alteraciones del metabolismo óseo-mineral (CKD-MBD por su acrónimo inglés) están también asociadas a un envejecimiento acelerado [5] y, en la primera parte de esta revisión [1] hemos mostrado que, especialmente en estadios tempranos de ERC sin anormalidades bioquímicas importantes de CKD-MBD, el riesgo de fractura podría estar más condicionado por la OP “primaria” (postmenopáusica y senil) que por la propia “osteodistrofia renal” (ODR). De hecho, la incidencia de fracturas no parece haber disminuido en los últimos años a pesar de las evidentes mejorías en el tratamiento del hiperparatiroidismo y/o la hiperfosfatemia [6]. Aunque existen datos que muestran que corregir dichas alteraciones puede disminuir el riesgo de fractura [7] los estudios no son suficientes y es necesario valorar el resto de factores de riesgo a los que está sometida esta población. Por todo ello, insistimos en que el nefrólogo no puede obviar la importancia de la valoración del riesgo de fractura, tal como se recomienda para la población general [1] [2]

Si bien las guías clínicas abordan este tema [8] [9] (Tabla 1), los nefrólogos no valoran sistemáticamente el diagnóstico y el tratamiento de la OP en pacientes con ERC. Una posible explicación es el condicionamiento terapéutico a la práctica de una biopsia ósea en pacientes con filtrado glomerular (FG) < 30 ml/min/1,73m2 [8] esencialmente indicada para descartar la presencia de una enfermedad ósea adinámica (EOA) u osteomalacia. Sin embargo, las nuevas guías KDIGO 2017 (implementadas por las KDOQI americanas) anteponen la medición de la densidad mineral ósea (DMO) (guía 3.2.1) a la práctica de biopsia ósea (guía 3.2.2) [10] [11] (Tabla 1) y afirman que la incapacidad de biopsiar no debería impedir el uso de terapias antiresortivas, al menos en algunos pacientes [10] [11] con el fin de evitar una actitud nihilista ante un problema importante [1] [2] [4]. En esta segunda parte, y en espera de estudios prospectivos más amplios específicos en la ERC, revisaremos la evidencia existente sobre los tratamientos destinados a incrementar la DMO y prevenir el riesgo de fracturas, así como el riesgo/beneficio asociado al uso de dichos fármacos en la población con ERC.

Medidas generales no farmacológicas

El objetivo final en el tratamiento de la OP es la prevención de las fracturas y sus consecuencias [1] [2]. En 2017, se publicó un consenso español con diferentes especialistas en el que se consideraron objetivos adecuados (“treat to target”) la ausencia de nuevas fracturas, la reducción del riesgo de fractura (FRAX®) y el aumento de la DMO (T>-2,5 para columna y T>-2,5/-2,0 para cuello femoral) [1] [3]. Para ello se consideran importantes los cambios en el estilo de vida como hábitos dietéticos saludables, incrementar la actividad física y el ejercicio (yoga, taichí, baile…), disminuir el alcohol y abstinencia tabáquica [14] [15].También es imprescindible tomar medidas para prevenir caídas, fundamentalmente en pacientes de edad avanzada, deterioro cognitivo y funcional, caídas previas, hipotensión ortostática o consumo de psicotropos (incluyendo antihistamínicos y opiáceos) [12] [14] [15] [16]. Osteoporosis y sarcopenia (osteosarcopenia) es una asociación bien documentada en pacientes frágiles [17]. Otras acciones importantes son corregir déficits visuales y auditivos, así como adecuar el entorno físico [14] [17] [18] [19]. Aproximadamente el [30% de los >65 años sufren una caída al año, y el 40% entre aquellos >80 años; de estas caídas un 5% ocasionará una fractura [15]. Todas estas acciones deberían ser también implementadas en pacientes con ERC [5]

Suplementación con calcio y vitamina D

Las guías clínicas destinadas a la población general recomiendan la suplementación de calcio y vitamina D como complemento al tratamiento en pacientes con OP [18]. La deficiencia de calcio puede predisponer a largo plazo a OP pero es un error creer que la pérdida de DMO relacionada con la edad o la menopausia puede evitarse simplemente con el suplemento de calcio [19] [20] [21] [22]. Es más, los suplementos aislados de calcio (sin vitamina D) podrían incluso aumentar el riesgo de fractura de cadera [22]. Otras asociaciones negativas descritas de su uso indiscriminado son el incremento del riesgo de nefrolitiasis, arritmias y riesgo cardiovascular, aunque estos resultados son poco concluyentes o contradictorios [1] [5] [14] [19] [21] [23] [24]. El consumo de un aporte excesivo de calcio exógeno en adultos puede ser especialmente perjudicial en pacientes con ERC (o ERC “oculta”) [10] [25] [26] especialmente en presencia de hipercalcemia, hipoparatiroidismo relativo (PTH normal o baja en ERC), EOA, pacientes tratados con warfarina y/o con calcificaciones cardiovasculares [8] [10]. Por ello, un enfoque razonable es alentar preferiblemente como primera medida un consumo apropiado de calcio en la dieta [27] [28] [29], exposición solar diaria prudente y no utilizar rutinariamente la suplementación farmacológica [10] [14] [18] [25] [26] [28]

La sobrecarga de fósforo (con efectos directos e indirectos sobre la fragilidad ósea) [4] también debería evitarse en pacientes con ERC, sobre todo el fósforo procedente de alimentos procesados, fácilmente absorbible [10]. El uso de captores de fósforo basados en calcio se ha asociado a un aumento de la progresión de calcificaciones vasculares [10] [30] aunque su restricción no ha demostrado definitivamente un aumento de supervivencia [31]. Sin embargo, trabajos recientes prospectivos como COSMOS [32] [33], metanálisis [34] [35] y las nuevas guías KDIGO 2017 [10], enfatizan la necesidad de restringirlos.

La deficiencia de vitamina D es muy frecuente en pacientes con ERC, pero el uso de la vitamina D nativa (i.e. colecalciferol) en ERC tampoco está claramente establecido [10] [36] [37]. Las guías españolas actuales recomiendan la suplementación de vitamina D nativa si los niveles de calcidiol (25-OH vitamina D) son inferiores a 20-30 ng/ml [9] [38] [39]. La suplementación con vitamina D nativa, incluso en pacientes en diálisis, mejoraría la mineralización ósea aunque con un efecto limitado en la reducción de la PTH [4] [22]. Estos suplementos [incluido el calcifediol (calcidiol), frecuentemente utilizado en España] se deben administrar a dosis bajas con monitorización frecuente de calcio y fósforo. Es importante remarcar también que la vitamina D nativa en posología diaria y en pacientes con déficit de vitamina D podría contribuir modestamente a aumentar la fuerza muscular y a disminuir el riesgo de caídas [28] [39] [40] [41] [42]. Sin embargo, se ha publicado recientemente un meta-análisis en el que no se observa menor riesgo de fractura con el uso de calcio, vitamina D o ambos en 51.145 individuos de la población general >50 años no institucionalizados [43]. Los resultados de este estudio no son aplicables a pacientes con OP, otras enfermedades metabólicas o los que toman medicaciones protectoras del hueso como ha sido destacado recientemente por la American Society for Bone and Mineral Research.

De este modo, múltiples estudios demuestran que la probabilidad de respuesta inadecuada a otros fármacos para la OP es mayor en pacientes con niveles de calcidiol  menores de 20-30 ng/ml [44] [45] y que la corrección del déficit de vitamina D también es necesaria para prevenir casos, no infrecuentes, de osteomalacia [46] (p.ej. en pacientes con niveles bajos de calcio, calcidiol y/o fósforo, frecuentemente con fosfatasa alcalina desproporcionadamente elevada, con dolor óseo importante o múltiples fracturas) [4] [46] [47]

Por último, y junto a la restricción de fósforo, el uso de metabolitos activos de la vitamina D (p.ej. calcitriol, paricalcitol) ha sido uno de los pilares clásicos del tratamiento del hiperparatiroidismo secundario y/o la ODR de alto recambio; no obstante, existe todavía debate sobre su uso apropiado en pacientes con ERC [10] [11] [36] [37]. Los derivados de la vitamina D son los únicos fármacos indicados específicamente para el control del hiperparatiroidismo secundario antes del inicio de diálisis [48] [49] se han asociado a un aumento de supervivencia [50] [51] y se sugiere usarlos de modo juicioso para evitar hipercalcemia, hiperfosfatemia o una excesiva supresión de la PTH [9] [52] [5] [3]

El uso de colecalciferol, ergocalciferol, calcifediol, alfacalcidol y/o calcitriol podría ser efectivo (aunque no plenamente demostrado), junto a bisfosfonatos, en pacientes con exposición prolongada a corticoides [14] [54].

Fármacos antiresortivos para el tratamiento de la OP Bisfosfonatos

Los bisfosfonatos son análogos estructurales del pirofosfato inorgánico, regulador de remodelación ósea [55] (Tabla 2). Por ello, los bisfosfonatos tienen una alta afinidad por el hueso al unirse a los cristales de hidroxiapatita (con una vida media variable en el esqueleto que podría ser de hasta 10 años) [55] [56]. Frenan la resorción ósea al inhibir la actividad de los osteoclastos y, por distintos mecanismos, inducen apoptosis de todas las células óseas [55] [57]

Los bisfosfonatos son fármacos de primera elección en el tratamiento actual de todos los tipos de OP, sustentado en los años de experiencia clínica, múltiples indicaciones en diferentes tipos de alteraciones óseas metabólicas y su bajo coste [58] [59] [60] [61]. La dificultad de absorción en las presentaciones orales (alendronato, risedronato) y el riesgo de esofagitis condicionan que su toma se realice en ayunas, con agua, en posición erguida y requieran esperar 30 minutos antes de una nueva ingesta. En las guías KDIGO 2009 (Tabla 1), se sugería que los pacientes con ERC estadios 1 y 2 con OP y/o alto riesgo de fractura, estadio 3 y PTH en el rango normal, siguieran el mismo tratamiento indicado en la población general [8]. De hecho, los pacientes con ERC estadios 1-3 suelen tener pocas anormalidades identificables del metabolismo mineral, compartiendo los mismos factores de riesgo que la población general [62]. Por otra parte, en pacientes con ERC estadio 3 con anormalidades bioquímicas propias de CKD-MBD y disminución de la DMO y/o fracturas por fragilidad, se sugerían otros factores para la elección del tratamiento [8] (Tabla 1). Finalmente, en ERC estadios 4-5D se sugería investigación adicional con una biopsia ósea antes de terapia con agentes antiresortivos [8]

Hoy sabemos que con el deterioro de la función renal, la prevalencia de “OP” aumenta [63] y, especialmente en estadios 4-5D, otros factores casi universales (ODR, acidosis metabólica, hipovitaminosis D, exceso de FGF23, hiperparatiroidismo, resistencia esquelética a la PTH…), complican el diagnóstico de OP basado en DMO. A pesar de que la biopsia ósea sea el único método que permite excluir otras alteraciones en presencia de ERC avanzada, existe un creciente consenso en que basar los tratamientos para OP en la necesidad de una biopsia ósea podría limitar inadmisiblemente el tratamiento en pacientes que presentan un riesgo muy elevado de fractura. Los bisfosfonatos parecen prevenir la pérdida de DMO en la ERC [64] [65] [66] pero no han probado su efectividad en la reducción del riesgo de fracturas por lo que se aconseja un uso prudente e individualizado [2] [62] [67]

Las guías para la población general (aplicables a pacientes con ERC leve sin alteraciones significativas del metabolismo mineral) [5] [14] proponen iniciar tratamiento con bisfosfonatos orales en situaciones como las indicadas en la (Tabla 3). Por otra parte, también en la población general, se indica reevaluar el riesgo de fractura por DMO 2 ó 3 años tras el inicio del tratamiento. En un reciente trabajo de consenso [14] FRAX® + DMO son también considerados conjuntamente como objetivos adecuados. Los pacientes que están recibiendo bisfosfonatos y que ya no presentan un alto riesgo de fractura son potenciales candidatos a “vacaciones terapéuticas” [13] [14] [68]. Por el contrario, en aquellos pacientes con una DMO con T menor -2.0 en cuello femoral, o antecedentes familiares de fractura por fragilidad, los bisfosfonatos orales se podrían extender hasta 10 años, dado que el beneficio sería probablemente mayor que los riesgos asociados [14] [68]. Si tras ese periodo la situación de riesgo perdura estaría indicada la transición a otro fármaco (terapia secuencial) [14]

El motivo de estas limitaciones temporales está vinculado fundamentalmente a dos efectos adversos, la osteonecrosis de mandíbula (ONM) y las fracturas atípicas de fémur (subtrocantéreas-diafisarias). Además de una predisposición individual, se han asociado a la comorbilidad (principalmente neoplásica), uso de vía endovenosa (i.e. zoledronato), altas dosis, exposición prolongada o coadministración con glucocorticoides [68] [69] [70]. El riesgo de ONM se estima en 1/10.000 y menor 1-100.000 pacientes-año [14] [15] [69] y se asocia además a pobre higiene bucal, historia de procedimientos dentales y al uso de dentadura postiza [55]. El riesgo de fracturas atípicas de fémur parece estar más asociado a una predisposición individual en pacientes con OP que propiamente con el tratamiento dada la falta de asociación con dosis acumuladas [14] [70] [71]. En población general se ha calculado que para cada fractura atípica acontecida en un paciente tratado, se habrían evitado unas 50-100 fracturas de cadera, centenares de fracturas vertebrales y no vertebrales y, consecuentemente, el incremento de mortalidad asociada a las mismas [14] [15].

Finalmente, la inhibición de la actividad osteoclástica inducida por bisfosfonatos ha generado la duda respecto a la posibilidad de generar un “hueso adinámico” por excesiva supresión del remodelado óseo y, por tanto, menor capacidad para la reparación de microfracturas y mayor fragilidad esquelética [55] [72] [73]. Al menos en población general, se ha demostrado que el beneficio de disminuir las fracturas supera este riesgo potencial [68]. De todos modos, en perros tratados con altas dosis de bisfosfonatos se ha observado un incremento de microfracturas [74] y un estudio reciente mostró menos porosidad pero más microfracturas en los huesos fracturados de pacientes tratados con bisfosfonatos comparados con pacientes con fractura no tratados o controles sanos [75]. Sin embargo, biopsias de cresta ilíaca realizadas tras 5-10 años de tratamiento no parecen mostrar sobresupresión del remodelado óseo [76] [77] [78] o, en otros trabajos, no se ha observado aumento de microfracturas [79] [80]. Merecen consideración las respuestas positivas (aunque no constantes) al tratamiento con teriparatide (anabolizante) en pacientes con fractura de fémur atípica previamente tratados con bisfosfonatos. Por todo ello, la duración óptima de la terapia con bisfosfonatos debiera ser individualizada en función de los factores de riesgo del paciente y, aunque el riesgo parece bajo incluso en tratamientos hasta diez años [68] [77] queda pendiente valorar el riesgo/beneficio del uso extendido en pacientes de bajo riesgo o pacientes con ERC [5] [81]

En cuanto a los bisfosfonatos en la ERC, es bien conocida la contraindicación de los bisfosfonatos endovenosos con aclaramientos de creatinina por debajo de 30 ml/min y que éstos pueden producir diversos tipos de daño renal [82] [83]. Sin embargo, en un análisis post-hoc de los ensayos clínicos con alendronato y risedronato oral que incluyeron pacientes con disminución del FG (ERC estadios 3-4), durante un máximo de 3 años, no hubo diferencias en la aparición de efectos renales adversos[64] [65]. Dado que los bisfosfonatos pueden potencialmente acumularse en el hueso de los pacientes con ERC avanzada [84] [85] (Tabla 2), las KDIGO 2009 sugerían la práctica previa de una biopsia ósea antes de su uso en ERC 4-5 (Tabla 1) [8]. Como se comenta en las KDIGO 2017, esta afirmación se sustentó en un estudio transversal de 13 pacientes con ERC estadios 2-4 a los que se les practicó una biopsia ósea tras un período variable de tratamiento con bisfosfonatos (4->60 meses) siendo todos ellos diagnosticados de EOA [84]. Además, Coco et al, mostraron que 6/6 pacientes con trasplante renal funcionante tratados con pamidronato e.v. (con una frecuencia de administración muy superior a la habitual) presentaron EOA vs 3/8 en los controles, si bien las alteraciones óseas pretrasplante se desconocían [86]. Adicionalmente, sólo 14/72 pacientes fueron biopsiados, por lo que es difícil extrapolar estos datos. Actualmente la prevalencia de EOA está en aumento [52] [84] [87] e incluso podría preceder a la enfermedad de alto recambio durante la evolución de la ERC [88] [89]. El envejecimiento, la diabetes, la sobrecarga de calcio, la malnutrición, la inflamación y el hipoparatiroidismo relativo (niveles de PTH bajos o relativamente bajos) son factores de riesgo de EOA que deberían tenerse en cuenta antes de la indicación de bifosfonatos [52] [84] [90]. De hecho, todos ellos tienen advertencias o contraindicaciones respecto a su uso en pacientes con ERC con aclaramientos de creatinina < 30-35 ml/min). 

Sin embargo, desde las guías KDIGO 2009 [8] diversos análisis han demostrado que la DMO sí predice el riesgo de fractura en pacientes con ERC [91] [92] [93] [94]. Otros análisis post-hoc de grandes ensayos aleatorizados (alendronato, risedronato) centrados en el tratamiento de la OP postmenopáusica han descrito que estos fármacos tienen una eficacia comparable en pacientes (especialmente mujeres) con ERC (la mayoría en estadios 3-4), mejorando la DMO y reduciendo el riesgo de fracturas[64] [65](Tabla 4). Por ello, al menos en ausencia de anormalidades significativas en el metabolismo óseo mineral, el uso de bisfosfonatos y otros fármacos aprobados para el tratamiento de OP podrían ser apropiados en pacientes con niveles de creatinina “normales” y un FG disminuido [2] [10] [11] [64] [65]. De este modo, en la actualización de las KDIGO 2017 [10] (Tabla 1), la necesidad de una biopsia ósea previa no es obligada en pacientes con ERC avanzada. De hecho, se considera que no se ha demostrado de modo fehaciente que los bisfosfonatos causen EOA y que la experiencia acumulada con fármacos antiresortivos permitirían considerar su uso aún sin biopsia [10]. Así, la “dificultad” de practicar y diagnosticar histomorfométricamente una biopsia no justificaría el nihilismo terapéutico en pacientes con un alto riesgo de fractura [10]. Más allá de las guías, debemos reconocer que otros análisis resaltan que no se han mostrado efectos beneficiosos consistentes más allá de la DMO y que no existe evidencia absoluta sobre la disminución del riesgo de fractura o la calcificación vascular [67] (Tabla 4). Este último aspecto es también a considerar dada la importante relación hueso-vaso [95] [96] [97] y su potencial efecto incluso beneficioso [98]. A nivel experimental y clínico (en pequeños estudios en pacientes en diálisis) se ha descrito que algunos bisfosfonatos podrían disminuir la progresión de las calcificaciones vasculares o ser efectivos en pacientes con calcifilaxis [99] [100].

Denosumab 

Denosumab (DMab) es un anticuerpo monoclonal que actúa bloqueando el ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANKL) y como consecuencia inhibe la osteoclastogénesis [101] [102] (Tabla 2). DMab es útil para la prevención de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera en la población general [101] [103] [104]. DMab no depende de la función renal para su metabolismo o excreción y no parece alterar la función renal, por lo que no se necesita ajustar dosis en pacientes con ERC ni tiene restricciones de uso en pacientes con disminución del FG [14] [105]. DMab ha sido raramente asociado con fracturas atípicas, terminando el efecto del fármaco al cesar su administración [14].

En análisis post-hoc de mujeres osteoporóticas con ERC estadio 3 (n=2.817) y 4 (n=73) se ha descrito que, tras 36 meses de seguimiento, DMab también incrementa la DMO y reduce el riesgo de fractura vs placebo, independientemente de la función renal y sin efecto sobre la creatinina o la incidencia de efectos adversos [105] (Tabla 4). No obstante, algunos estudios han mostrado que el DMab puede inducir hipocalcemia, especialmente en pacientes con ERC y pacientes en hemodiálisis con alto recambio óseo subyacente [106] [107] [108] [109]. Este efecto potencial es importante y ocasionalmente grave [110] [111] especialmente en la primera y segunda semana, debiéndose prestar especial atención en aquellos pacientes de riesgo o que estén recibiendo concomitantemente cinacalcet [112] (posible también con etelcalcetida). De considerarse indicado DMAb por la presencia de un elevado riesgo de fractura, deberá informarse al paciente de la sintomatología de hipocalcemia, monitorizar el calcio plasmático de modo más frecuente y realizarse una reposición más intensa, temporal, de calcio y vitamina D (nativa y/o calcitriol) [106] [107]. También se han descrito hipercalcemias de “rebote” tras largos períodos de tratamiento con DMab, atribuida a un aumento de la actividad osteoclástica tras su supresión, pero también a la administración previa de calcio-vitamina D [108]. La progresión de calcificación aórtica y eventos cardiovasculares, con excepciones puntuales, no ha mostrado diferencias entre DMab y placebo [113] [114]. Finalmente, en pacientes en hemodiálisis, el DMab se propone como un tratamiento relativamente seguro desde el punto de vista de la hipocalcemia [al menos con el habitual baño de 3 mEq/L (1.5 mmol/L)] [110] ya que cada sesión procuraría un cierto balance positivo de calcio. A pesar de la administración concomitante de vitamina D, DMab puede producir un aumento (reversible) de PTH intacta que puede llegar a valores superiores a 1000 pg/ml [110]. En cualquier caso, tras la interrupción del tratamiento se produce una pérdida ósea que puede ser rápida, por lo que se debería valorar una terapia secuencial con otro fármaco para sostener el beneficio obtenido en la DMO [14] [18].

Varios estudios han mostrado efectos beneficiosos de DMab en pacientes en diálisis. En un estudio piloto prospectivo en 12 pacientes, todos ellos con PTH>1000 pg/mL, T-score mayor de 1000 pg/mL, T-score menor de -1.0 y dolor óseo, no candidatos a cirugía, Chen et al [115] fuera de ficha técnica, describieron los efectos de DMab, calcitriol, captores de fósforo y un baño de calcio ajustado según los datos bioquímicos. La DMO aumentó en cuello femoral y columna lumbar tras 6 meses y se redujo el dolor. En el primer mes, la mayoría de pacientes experimentaron un aumento de la PTH intacta que rápidamente descendió al final del estudio tras aumentar la dosis de calcitriol (1702±182 a 519±127 pg/mL) [115]. Otra experiencia más prolongada [110] describe retrospectivamente 12 pacientes osteoporóticos en hemodiálisis que recibieron DMab a dosis habituales. Tras 24 meses de seguimiento, observaron también mejoría de parámetros de metabolismo óseo y del T-score, aunque éste sólo fue medido por ultrasonidos de falanges.

En resumen, a la luz del conocimiento actual, parece que agentes antiresortivos como bisfosfonatos o DMab podrían usarse al menos en pacientes con fracturas por fragilidad y/o elevado riesgo de fractura [2] [116] en distintos estadios de ERC (especialmente ERC 1-3) de un modo similar al de la población general y sin necesidad de practicar una biopsia ósea si tras la evaluación individualizada del paciente se considera poco probable la presencia de una EOA. Los bisfosfonatos, podrían estar indicados en dichos pacientes especialmente si se observan índices de alto recambio [62] (PTH y fosfatasas alcalinas significativamente elevadas), probablemente espaciando las dosis y/o limitando la duración del tratamiento [62] [117]. DMab podría extenderse a estadios de ERC más avanzados (i.e. ERC 4 o incluso 5), con especial control de la calcemia. Ensayos clínicos (i.e. con DMab o alendronato en ERC avanzada y diálisis (NCT01464931, NCT02792413, NCT02440581-) podrían proporcionar información relevante en los próximos años; hasta entonces una opción válida es adoptar algoritmos diagnóstico-terapéuticos basados en el riesgo de fractura y no quedar a la espera de una evidencia absoluta [4] [116] [118]

Fármacos anabólicos para el tratamiento de la OP Teriparatide

El teriparatide (Tabla 2) está aprobado como terapia osteoformadora (anabólica) para la OP postmenopáusica, esteroidea y en el varón con elevado riesgo de fractura (i.e. dos o más fracturas vertebrales) [14] [19] [119]. Actúa incrementando la formación ósea, por la exposición de forma intermitente a la PTH, particularmente en el hueso trabecular. Una importante limitación es el elevado coste (la alternativa más cara). Por otra parte, se ha observado una disminución gradual de la masa ósea tras retirar teriparatide que se puede mitigar continuando la terapia con un bisfosfonato [13] [120]. Otra limitación es que no se puede administrar por periodos superiores a 24 meses (Tabla 2).

Comparado con placebo, teriparatide mostró un incremento significativo de la DMO en columna lumbar y cuello femoral y no hubo evidencia de que este incremento de la DMO se modificara por la enfermedad renal [121] (Tabla 4). Aunque por ficha técnica su uso es restringido en ERC moderada y contraindicado en ERC severa, un análisis post-hoc reciente incluyó mujeres japonesas con OP, ERC estadios 4-5 y alto riesgo de fractura (82% tenían una fractura previa), observándose que teriparatide subcutáneo 20 µg/día durante 24 meses parecía ser efectivo (aumento de DMO y biomarcadores) [122]. En algunos casos se ha descrito un incremento del recambio óseo en pacientes con EOA confirmada por biopsia ósea [52] [123] [124]. Hasta el momento no hay experiencia con abaloparatide o el recombinante humano de PTH Natpara® en pacientes con ERC [125]. Recientemente ha sido descrito que el uso de 56,5 µg de teriparatide, administrado una vez a la semana, aumentó la DMO lumbar en pacientes japoneses en hemodiálisis con hipoparatiroidismo y DMO baja, aunque 10/22 pacientes tuvieron que abandonar el tratamiento por efectos secundarios [126]

Independientemente de teriparatide, no podemos olvidar que, en pacientes en diálisis con PTH disminuida (< 2 veces el límite alto de la normalidad y, especialmente, si tienen antecedentes de fractura), existe la posibilidad de disminuir el calcio en el líquido de diálisis para aumentar la PTH endógena y mejorar el remodelado óseo [4] [52]. Por último, destacar que un ensayo clínico en marcha en pacientes con OP en diálisis asigna al brazo de bajo recambio óseo una combinación teriparatide-cinacalcet (NCT02440581), quizá para estimular la producción endógena de PTH por la hipocalcemia inducida por cinacalcet.

Romosozumab 

Romosozumab (RMab) (Tabla 3) es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la esclerostina, inhibidor de la vía Wnt responsable de la formación de hueso. La esclerostina producida por los osteocitos se une a las proteínas LRP 4-5-6, receptores de los ligandos de la vía del Wnt. RMab estimula así la formación e inhibe la resorción ósea (a diferencia de los agentes osteoanabólicos clásicos) [127] [128]. Estudios clínicos han mostrado mejoría importante en la DMO en columna y cadera [127] [129] [130]. Un estudio reciente en mujeres postmenopáusicas con muy alto riesgo de fractura mostró que el tratamiento secuencial con RMab mensual durante 12 meses seguido de alendronato semanal redundó en un menor riesgo de fractura que el tratamiento con alendronato semanal solo [130]. Sin embargo se adjudicaron un mayor número de algunos eventos cardiovasculares al grupo de RMAb durante el primer año de tratamiento (2,5% vs 1,9%, respectivamente), aunque no hubo diferencias cuando RMab se comparó con placebo [128] [129] [130]. Por ese motivo la FDA ha frenado por el momento su comercialización en espera de nuevos estudios y reanálisis. El papel de este fármaco en pacientes con ERC es insuficiente para aconsejar su uso [131].

Otros tratamientos Estrógenos y raloxifeno

El hipoestrogenismo es una causa bien conocida de OP y tanto la terapia estrogénica adecuada como el uso de los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (“SERMs” por su acrónimo inglés) han mostrado mejorar la OP postmenopáusica [19]. La menopausia precoz (o hipogonadismo prematuro) es más frecuente en mujeres con ERC [132] por lo que estas pacientes representan una población especial de alto riesgo. 

Raloxifeno es un SERM sin el riesgo carcinogénico de la terapia estrogénica clásica (incluso descrito como protector de cáncer de mama) y es una alternativa en la osteoporosis postmenopáusica [133] [134] [135]. Ha demostrado mejorar la DMO y disminuir el riesgo de fracturas vertebrales pero no las de cadera [133] [136]. En un análisis post-hoc en mujeres con aclaramiento de creatinina >20 ml/min, se observó el mismo efecto sobre fracturas vertebrales. Otros estudios con pocos pacientes han descrito que raloxifeno incrementa la DMO y reduce la pérdida de masa ósea en columna, cadera y radio y reduce el riesgo de fractura vertebral en pacientes con ERC [135] [137] (Tabla 4)

Es importante considerar que raloxifeno podría jugar un papel interesante en terapias secuenciales de la mujer con OP [14] [15]. Sus efectos secundarios más frecuentes son sofocos y calambres y la trombosis venosa es su efecto adverso más importante; por ello no se debería utilizar en pacientes con sintomatología climatérica o riesgo de tromboembolismo. No se dispone de experiencia con bazedoxifeno en pacientes con ERC.

Cinacalcet y paratiroidectomía 

Además del efecto beneficioso de cinacalcet sobre la ODR [138] un análisis secundario preespecificado del estudio EVOLVE evaluó la aparición de fracturas clínicas en pacientes en diálisis con hiperparatiroidismo secundario [7]. Tras varios ajustes estadísticos, el riesgo relativo de fractura fue discretamente menor con cinacalcet [0,83 (IC 95%, 0,72-0,98)] y, usando otro análisis también pre-especificado (“lag-censoring analysis”), el riesgo relativo de fractura con cinacalcet fue de 0,72 (0,58-0,90) [7]. Cinacalcet no es efectivo en el tratamiento de la disminución de la DMO en hiperparatiroidismo primario. 

Si cinacalcet representaría la posibilidad teórica de “paratiroidectomía química”, también se ha descrito que la paratiroidectomía quirúrgica disminuye el recambio óseo, mejora la DMO y reduce el riesgo de fractura en pacientes en diálisis [4] [139] [140], pero en estos estudios existen numerosos sesgos por indicación y la intervención no está exenta de riesgos [141]

Calcilíticos

No existen todavía en el mercado agentes inhibidores del receptor-sensor de calcio (a diferencia de agonistas como cinacalcet) [142]. Estos fármacos podrían suponer en el futuro un modo indirecto de aumentar la producción endógena de PTH en pacientes con EOA. 

Otros

La hiponatremia y la acidosis metabólica se asocian a OP, por lo que sería recomendable evitarlas. Por otra parte, distintos estudios experimentales y datos clínicos preliminares han mostrado efectos controvertidos y variables en el hueso tras inhibición del sistema renina angiotensina o con el uso de otros fármacos de interés nefrológico como betabloqueantes, diuréticos, estatinas, antidiabéticos orales, inmunosupresores u omeprazol [143].

Conclusión 

En la publicación de la primera parte de esta revisión [1], se hizo mención a que las nuevas guías sugieren, con cierta ambigüedad, valorar el riesgo de fractura (i.e. DMO) siempre que los resultados puedan afectar decisiones terapéuticas. Si bien el efecto de diferentes fármacos sobre la DMO en población general no se puede equiparar en términos de eficacia a pacientes con ERC, en esta segunda parte de la revisión sobre OP en la ERC hemos enfatizado que, en los últimos años, se han obtenido resultados que sugieren que los fármacos que se utilizan para el manejo de la OP en la población general podrían ser utilizados en la ERC tras un análisis individualizado de estos pacientes.

Consecuentemente, en pacientes con ERC estadios 1-3, sin alteraciones bioquímicas evidentes, la prevención de fracturas no debería diferir de los protocolos destinados a la población general. Se recomienda un contenido adecuado de calcio en la dieta y la corrección, según los niveles de calcidiol, con vitamina D (i.e. colecalciferol, calcifediol). Los agentes antiresortivos (bisfosfonatos o DMab) podrían usarse de modo seguro y efectivo sin la exigencia de tener que hacer una biopsia ósea. Los antiresortivos también podrían usarse en estadios más avanzados en pacientes seleccionados (Tabla 3) o como mínimo en pacientes con fracturas clínicas o morfométricas previas (prueba de fragilidad ósea) y/o muy elevado riesgo de fractura, siempre y cuando se considere que una EAO es poco probable. Al no eliminarse por vía renal, DMab sería una alternativa más segura en presencia de ERC manifiesta y su utilización obliga a un control adecuado de la calcemia y replección con vitamina D. Teriparatide sería seguro y potencialmente efectivo durante un máximo de 24 meses en pacientes paratiroidectomizados y/o con alta sospecha de EOA. Por último, raloxifeno podría considerarse en pacientes postmenopáusicas con ERC sin riesgo de tromboembolismo ni clínica climatérica importante, quedando el tratamiento estrogénico limitado a la menopausia precoz, por tiempo limitado y con indicación ginecológica. Sin embargo, es indudable la necesidad de incluir pacientes con ERC (con y sin CKD-MBD) en futuros ensayos clínicos antes de poder extender ampliamente el uso de estos tratamientos, dado que la mayoría de estudios realizados hasta ahora no han sido consistentes, tienen sesgos importantes y un bajo grado de evidencia [67] [85] [116] [144].

Tablas
Tabla 1.
Comparación de guías KDIGO-CKD-MBD sobre densidad mineral ósea (DMO) y osteoporosis (OP) en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC).
Tabla 2.
Comparación de agentes antiresortivos y anabólicos para el tratamiento de la osteoporosis (OP) en pacientes con enfermedad renal crónica.
Tabla 3.
Estudios clínicos (adaptado de KDIGO 2017) [10]
Tabla 4.
Indicaciones de tratamiento con bisfosfonatos en la población general en distintas guías, posiblemente aplicables a pacientes con ERC sin alteraciones significativas del metabolismo mineral y con riesgo de enfermedad ósea adinámica poco probable.
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