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Armando Torres, Ana Elena Rodríguez Rodríguez, Esteban Porrini. Nefrología al día. Diabetes tras el Trasplante Renal. Disponible en: https://www.nefrologiaaldia.org/298. Consultado 26 Nov 2020.
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Trasplante Renal
Diabetes tras el Trasplante Renal

Autores: Armando Torres, Ana Elena Rodríguez Rodríguez, Esteban Porrini.

Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de Canarias

Universidad de La Laguna

Santa Cruz de Tenerife

 

 

 

Fecha actualización: 17/04/2020 00:00:00
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INDICE

1. Definición y criterios diagnósticos

2. Incidencia

3. Factores de riesgo:

3.1 Factores de riesgo pretrasplante

3.2 Inmunosupresión y riesgo de DMPT

3.3 Otros factores de riesgo relacionados con el trasplante  

4. Patogénesis

5. Diabetes postrasplante y resultados del trasplante renal

6. Prevención

6.1 Identificación de los pacientes de riesgo en lista de espera

6.2 Prevención tras el Trasplante Renal

Adaptación de la Inmunosupresión

Detección de la hiperglucemia

Reducción de glucotoxicidad de la célula beta.

Detección y control de la prediabetes

7. Tratamiento

7.1 Hiperglucemia precoz

7.2 Hiperglucemia de las primeras 12 semanas

7.3 Hiperglucemia después del tercer mes 

7.4 Agentes hipoglucemiantes

7.5 Manejo de las comorbilidades

7.6 Manejo de la Prediabetes

 

ABREVIATURAS:

DMPT: Diabetes postrasplante renal

TR: Trasplante renal

ADA: American Diabetes Association

SOG: Sobrecarga oral de glucosa

CsA: Ciclosporina A

mTOR: Mammalian target of rapamycin.

CMV: Citomegalovirus

MMF: Micofenolato mofetil.

MTF: Metformina

SU: Sulfonilureas

TZD: Tiazolidindionas

iDPP-4: Inhibidoress de DPP-4

arGLP-1: Agonistas del receptor de GLP-1

iSGLT2: Inhibidores del co-transporte sodio-glucosa.

 

1. DEFINICIÓN Y CRITERIOS DIAGNÓSTICOS.

Se entiende por Diabetes postrasplante RENAL aquella que es “diagnosticada” tras el trasplante renal (TR). Sin embargo, entre un 5-8% de los pacientes en lista de espera para TR, sin Diabetes conocida, tiene una diabetes desenmascarada con una sobrecarga oral de glucosa [1]. Por esta razón el Documento de Consenso Internacional recomienda utilizar el término Diabetes postrasplante renal (DMPT) en lugar de Diabetes de novo [2]. Adicionalmente, recomienda no establecer un diagnóstico de DMPT basado en hiperglucemias detectadas en los primeros 45 días, generalmente transitorias, y asociadas a una mayor exposición a los inmunosupresores, infecciones, o tratamiento del rechazo agudo. Finalmente, también existe consenso en utilizar los criterios de la Sociedad Americana de Diabetes (ADA) para definir las distintas alteraciones del metabolismo de la glucosa postrasplante (Tabla 1) [2] [3]. La única excepción es el criterio de la HbA1c que se ve modificada por la anemia, disfunción renal, y por el uso de agentes estimuladores de la eritropoyesis. Por esta razón no debe usarse como criterio para el despistaje diagnóstico al menos hasta 6-12 meses del TR [2].

2. INCIDENCIA

Esta ha quedado bien establecida en un estudio multicéntrico español que incluyó más de 600 pacientes. Se realizó una sobrecarga oral de glucosa (SOG) a los 3 y 12 meses postrasplante, y luego anualmente [4]. La incidencia de DMPT mostró un pico inicial a los 3 meses afectando al 28% de los receptores. Posteriormente, y coincidiendo con la reducción de la inmunosupresión, revierte espontáneamente en el 31% de los casos. Finalmente, existe un segundo incremento tardío de tal manera que el 30% de los receptores muestra DMPT a los 3 años (Figura 1). A esto se añade un 19% de pacientes con intolerancia a la glucosa [4]. En conjunto, el 50% de los receptores de un TR muestra algún trastorno del metabolismo de la glucosa a los 3 años [4].

3. FACTORES DE RIESGO.

     

3.1 Factores de riesgo pretrasplante.

Los factores más importantes de riesgo de DMPT antes del TR son comunes a los de la Diabetes tipo 2: edad, sobrepeso/obesidad central, historia familiar de diabetes, hipertrigliceridemia, glucemia basal alterada, síndrome metabólico, infección por virus de la hepatitis C, y la raza (negra e hispana) [1]. El riesgo se incrementa a medida que lo hace el número de factores de riesgo [5]. Así mismo, la intolerancia a la glucosa en lista de espera, detectable mediante una SOG, multiplica por 2.5 el riesgo de DMPT [6]. También se ha podido asociar el desarrollo de DMPT a polimorfismos de ciertos genes que predisponen a la Diabetes tipo 2 (1), y a la poliquistosis renal como enfermedad de base [7]

3.2. Inmunosupresión y riesgo de DMPT.

Se estima que la inmunosupresión explica el 75% del riesgo de desarrollar DMPT [8]. Por tanto, es un factor modificable de importancia para la prevención de la DMPT, siempre que no se incremente el riesgo de rechazo agudo. 

Los glucocorticoides inducen resistencia periférica y hepática a la insulina [1] por lo que, en general, una exposición reducida a los mismos es una estrategia útil para prevenir la DMPT. Esto se ha demostrado en la clínica pues una reducción de la dosis de prednisolona de 10 mg/día a 5 mg/día, mejora la sensibilidad a la insulina (medida con el clamp hiperinsulinémico-euglucémico). Sin embargo, su retirada no produjo una mejora adicional en la sensibilidad a la insulina [9]. Esto puede explicar los resultados dispares obtenidos con el efecto de la supresión total de los corticosteroides sobre el metabolismo de la glucosa tras el TR.

Tanto in vitro como in vivo, los fármacos anticalcineurícos, Ciclosporina (CsA) y Tacrolimus, han demostrado ser potencialmente diabetógenos [10]. De hecho, la inhibición de la calcineurina evita la traslocación de NFAT (Nuclear Factor of Activated T cells) al núcleo de la célula beta, resultando en una inhibición de la trancripción del gen de la insulina y de otros relacionados con la proliferación celular [11]. En el primer ensayo clínico randomizado que comparó el efecto de CsA y tacrolimus sobre la incidencia de DMPT, se observó que el tratamiento con hipoglicemiantes fue más frecuente en el brazo de tacrolimus (16.8% vs 8.9) [12]. Algo similar se ha observado en ensayos posteriores como el Symphony, aunque la DMPT no era un objetivo primario del estudio [13]. Esto hizo sospechar que tacrolimus tiene efectos tóxicos sobre la célula beta independientemente de su efecto inhibidor de la calcineurina. Posteriormente, Porrini y col en un estudio retrospectivo observaron que el exceso de DMPT con tacrolimus frente a CsA ocurre en pacientes con un fenotipo de insulinoresistencia antes del TR (hipertrigliceridemia >200 mg/dl) [14]. Esto pudo corroborarse en un estudio experimental que comparó los efectos de tacrolimus y CsA en ratas Zucker delgadas insulinosensibles, u obesas con resistencia a la insulina y síndrome metabólico [10] [15]. En las ratas delgadas la administración de CsA o tacrolimus durante 11 días, no indujo modificaciones de la glucemia. En cambio, en las ratas obesas tacrolimus indujo diabetes en el 100% de los animales, y la CsA en el 40% [15]. Estudios in vitro posteriores demostraron que tacrolimus exacerba a nivel del núcleo de la célula beta, los cambios moleculares inducidos por la glucolipotoxicidad inherente a la resistencia a la insulina, haciendo así disminuir su secreción. Estos efectos de tacrolimus son reversibles y mejoran con la sustitución de tacrolimus por CsA [16]

Tacrolimus tiene una estructura química similar a rapamicina, y ambas comparten la misma inmunofilina (FKBP10). Recientemente se ha demostrado que tacrolimus tiene además un efecto inhibidor sobre la vía mTOR, pero solo cuando ésta ha sido previamente estimulada por glucolipotoxicidad. Por tanto, la inhibición de mTOR puede ser un mecanismo adicional de daño a la célula beta inducido por tacrolimus en situaciones de resistencia a la insulina [17].

Los inhibidores de mTOR (rapamicina y everolimus) también se han asociado al desarrollo de alteraciones del metabolismo de la glucosa postrasplante renal [1], especialmente cuando se asocian a anticalcineurínicos [18]. Un estudio experimental ha demostrado que sirolimus reduce la proliferación de la célula beta, así como la producción y secreción de insulina, en situaciones de mayor demanda de insulina como en la insulinoresistencia [19]. Los efectos de una exposición reducida a tacrolimus y everolimus, como la utilizada en el ensayo TRANSFORM [20] sobre la incidencia de DMPT en pacientes con fenotipo de insulinoresistencia aún no han sido descritos. Por último, el micofenolato, la azatioprina, y el belatacept no tienen efectos negativos sobre el metabolismo de la glucosa.  

3.3. Otros factores de riesgo relacionados con el trasplante.

La hipomagnesemia en el primer mes postrasplante, un hallazgo frecuente con el uso de anticalcineurínicos, se ha asociado de manera independiente al desarrollo de DMPT [21]. También la DMPT es más frecuente en los pacientes con niveles de magnesio < 2 mg/dl antes del trasplante [22]. La hipomagnesemia reduce la sensibilidad a la insulina en la Diabetes tipo 2 y la suplementación de magnesio la mejora [23]. Sin embargo, la suplementación de magnesio en pacientes con niveles de magnesio <  1.7 mg/dl en las dos primeras semanas del TR, no mejoró la resistencia a la insulina ni los niveles de glucosa durante una SOG, con respecto al grupo control [24]. En receptores con hipomagnesemia persistente después de los 4 meses del trasplante, la suplementación de magnesio tampoco mejoró la glucemia, la HbA1c, ni la secreción o resistencia insulínica con respecto al grupo control [25]. Sin embargo, la hipomagnesemia persistente en cualquiera de los dos grupos durante el estudio, se asoció a una menor secreción de insulina así como intolerancia a la glucosa [25]. En resumen, estos estudios sugieren que la hipomagnesemia es más un marcador que una causa de DMPT aunque se requieren estudios donde el brazo de suplementación logre realmente normalizar los niveles de magnesio. Hasta entonces nosotros recomendamos medir los niveles de Mg en las primeras semanas del trasplante y corregir la hipomagnesemia con suplementos. 

La infección por CMV (y probablemente otras infecciones víricas) también se ha asociado al desarrollo de DMPT pudiendo jugar un papel importante el estado proinflamatorio que genera [1]. La (Tabla 2) resume los factores de riesgo.

4. PATOGÉNESIS.

El patrón del paciente en lista de espera de trasplante que va a desarrollar DMPT es típicamente el de un paciente con fenotipo de insulinoresistencia (edad > 45-50 años, sobrepeso/obesidad central, hipertrigliceridemia, glucemia basal alterada o intolerancia a la glucosa, síndrome metabólico, o infección por virus de la hepatitis C) en el que, por efecto de la glucolipotoxicidad sobre la célula beta, la secreción de insulina no es proporcional a la resistencia periférica a la misma. Al exponer a este perfil de pacientes a los inmunosupresores, por un lado empeora la resistencia a la insulina por efecto de los glucocorticoides, y por otro disminuye su secreción por efecto de los anticalcineurínicos (especialmente por Tacrolimus) y por el estrés de la cirugía. La hiperglucemia resultante puede ejercer un efecto “glucotóxico” directo sobre la célula beta empeorando aún más la secreción de insulina. Por tanto, la DMPT puede ser considerada una forma acelerada de Diabetes tipo 2 (Figura 2).

5. DMPT Y RESULTADOS DEL TRASPLANTE RENAL.

Diferentes estudios retrospectivos han demostrado que la DMPT es un factor de riesgo independiente de mortalidad de cualquier causa tras el TR [1] [26] [27] [28], aunque no de pérdida de injerto [29]. Un estudio prospectivo que incluyó más de 600 receptores de TR de 7 centros españoles, demostró que la DMPT diagnosticada al año del TR, duplicó el riesgo de eventos cardiovasculares con respecto a la normoglucemia (HR 2.24; IC 95%: 1.11-4.52) tras ajustar por los diferentes factores de riesgo [30]. Además, este estudio demuestra por primera vez que los receptores diagnosticados de “prediabetes” al año del TR, definida como glucosa basal alterada o/y una SOG patológica, tuvieron un riesgo similar a los pacientes con DMPT (HR 2.11; IC 95%: 1.14-3.93) (Figura 3). La explicación de este hallazgo puede residir en que la prediabetes, un factor de riesgo cardiovascular reconocido, pasa desapercibida en la mayoría de los casos si no se realiza una SOG, no dando opción a las intervenciones necesarias. En suma, estos resultados demuestran que la prevención y el tratamiento de la prediabetes y de la DMPT son importantes para reducir el riesgo cardiovascular y mejorar la supervivencia después del TR. 

6. PREVENCIÓN.

        

6.1 Identificación de los pacientes en riesgo en la lista de espera de trasplante.

En los pacientes con alguno de los factores de riesgo comunes a la Diabetes tipo 2 (Tabla 2), en especial cuando se acumulan más de uno, se recomienda realizar una SOG con el fin de detectar una diabetes no diagnosticada o una intolerancia a la glucosa. Esto permite, una vez realizado el TR, aplicar las medidas de prevención correspondientes. Además, aunque no existen estudios que demuestren que la intervención con medidas no farmacológicas y farmacológicas antes del TR implique una reducción del riesgo de DMPT, estas medidas mejoran la resistencia a la insulina y disminuyen la demanda a la misma, reduciendo los efectos deletéreos de los inmunosupresores. 

6.2 Prevención tras el TR

    

6.2.1 Adaptación de la inmunosupresión

Una vez que un paciente de riesgo llega al TR debe procurarse una inmunosupresión adaptada a reducir el riesgo de DMPT sin que implique un aumento del riesgo de rechazo agudo.  En este sentido los resultados de un ensayo clínico multicéntrico español aportan información útil [8]. Se incluyeron 128 pacientes con TR de novo, de bajo riesgo inmunológico, aleatorizados a 3 brazos: a) Tacrolimus y micofenolato mofetil (MMF) con retirada rápida de corticosteroides en una semana; b) Tacrolimus y MMF con exposición reducida a corticosteroides (descenso rápido hasta llegar a los 5 mg/día de prednisona en la 5ª semana del TR, con la opción de supresión a partir del 6º mes); y c) Cislosporina A (CsA) y MMF con exposición reducida a corticosteroides. Los 3 brazos recibieron 2 dosis de basiliximab como inducción. Al año del TR la tasa más baja de DMPT se observó en el brazo de CsA (9.7%) pero a expensas de una mayor tasa de rechazo agudo (21%). Por otro lado, el brazo de Tacrolimus con retirada rápida de corticosteroides no ofreció ventajas con respecto al de Tacrolimus y minimización de corticosteroides en términos de incidencia al año de DMPT (37.8% vs 27.5%, respectivamente) o de rechazo agudo (11.4% vs 4.8%, respectivamente) [8]. En resumen, la inducción con basiliximab junto con Tacrolimus, MMF, y exposición reducida a corticosteroides, parece ser la pauta de inmunosupresión que aporta el mejor balance entre DMPT y rechazo agudo en pacientes identificados como de alto riesgo de DMPT, y bajo riesgo inmunológico.

6.2.2 Detección de la hiperglucemia

Los pacientes con mayor riesgo de DMPT se benefician de una mayor vigilancia y control de la glucemia durante la hospitalización y los tres primeros meses del trasplante. Una vez de alta de hospitalización se recomienda la automedida de la glucemia capilar vespertina pues el mayor efecto de los corticosteroides sobre la glucemia se observa a las 8-12 horas de su administración. Una glucemia capilar aleatoria vespertina ≥ 200 mg/dl es más sensible que la glucemia en ayunas para el diagnóstico de DMPT [31]. No se recomienda el uso de la HbA1c para el despistaje de la DMPT hasta que pasen 6-12 meses del trasplante por las razones ya comentadas.  

6.2.3 Reducción de la “glucotoxicidad” de la célula beta

Se ha sugerido que la hiperglucemia, detectada con frecuencia durante la hospitalización del implante, puede por sí misma ser tóxica para la célula beta, y favorecer la aparición de DMPT. El control precoz de la glucemia con tratamiento insulínico podría permitir el “reposo” de la célula beta durante la primera semana, fase de más estrés del post-operatorio. Los resultados de un ensayo clínico aleatorizado y controlado que incluyó 104 pacientes sugiere que el control glucémico intensivo perioperatorio (glucemias diana de 70-110 mg/dl durante 3 días) puede ser incluso perjudicial asociándose a una mayor tasa de hipoglucemias y rechazo agudo a largo plazo, comparado con el estándar de práctica clínica (glucemia diana < 180 mg/dl) [32]. Otro ensayo piloto comparó un grupo aleatorizado a recibir tratamiento insulínico intensivo (insulina NPH si la glucemia vespertina al tercer día era ≥ 140 mg/dl) con otro tratado según el estándar de práctica clínica. Los pacientes insulinizados inicialmente tuvieron una menor incidencia de DMPT al año pero más episodios de hipoglucemia [33]. Por tanto, y hasta que los resultados de la ampliación de este ensayo sean publicados, nosotros recomendamos durante la hospitalización del TR iniciar tratamiento con insulina rápida cuando la glucemia capilar es ≥ 180 mg/dl y en los pacientes de riesgo cuando es  ≥ 160 mg/dl. 

6.2.4 Detección y control de la prediabetes tras el TR

Finalmente, una SOG al año del TR puede ser una herramienta útil para capturar todo el espectro de pacientes con prediabetes (Tabla 1), realizar las intervenciones adecuadas, y reducir la enfermedad cardiovascular [30] [34]

7. TRATAMIENTO.

            

7.1 Hiperglucemia precoz (durante el ingreso del implante): 

En los pacientes que desarrollan hiperglucemia en los primeros días del TR es razonable comenzar tratamiento con insulina rápida cuando la glucemia capilar es ≥ 180 mg/dl como recomienda la ADA [35]. Como las consecuencias de la glucotoxicidad en para la célula beta pueden ser peores en los pacientes de riesgo, recomendamos comenzar la insulina cuando la glucemia capilar es ≥ 160 mg/dl. Con esta estrategia la mayoría de los pacientes van reduciendo sus glucemias y tras los primeros días del estrés de la cirugía no requieren insulina ni otros antidiabéticos. En otros pacientes el perfil de glucemia capilar permite disminuir las dosis de insulina recomendándose pasar a antidiabéticos orales cuando se requieran menos de 20 U de insulina al día. Finalmente, una proporción pequeña de pacientes requieren más 20 U de insulina al día y quedan insulinizados tras el alta del implante. En general, debe medirse la glucemia preprandial y el pico postprandial siendo las dianas de 80-130 mg/dl y < 180 mg/dl, respectivamente. El ajuste más importante de la inmunosupresión en pacientes con factores de riesgo de DMPT y de bajo riesgo inmunológico, es el inicio de la reducción progresiva de los corticosteroides hasta alcanzar los 5 mg/día de prednisona a la 5ª semana del TR [8]. También es importante evitar niveles de tacrolimus que superen los 12 ng/ml. 

7.2 Hiperglucemia de las primeras 12 semanas: 

En los pacientes detectados en la fase extrahospitalaria suele ser suficiente un tratamiento escalonado similar al de la Diabetes tipo 2, comenzando con cambios en el estilo de vida (dieta y actividad física) seguido por monoterapia oral, terapia oral combinada, e insulinoterapia cuando no se alcanzan las dianas de glucemia. Cuando el paciente debuta con una descompensación debe iniciarse directamente la insulinoterapia. En los pacientes de bajo riesgo inmunológico debe continuarse la reducción progresiva de los corticosteroides hasta alcanzar los 5 mg/día de prednisona a la 5ª semana del TR [8]. Se recomienda el autocontrol de la glucemia capilar y las dianas pre y post-prandial son 80-130 mg/dl y < 180 mg/dl, respectivamente, como recomienda la ADA para la población general con Diabetes [3] [35]. En esta fase del TR no se recomienda utilizar la HbA1c, ni como despistaje de DMPT ni como diana terapéutica.

7.3 Hiperglucemia después del tercer mes: 

En aproximadamente un 30% de los casos con hiperglucemia ésta es reversible de manera espontánea a medida que se reduce la inmunosupresión según el protocolo de cada centro [4]. En los pacientes que continúen con criterios de DMPT se debe continuar con el tratamiento escalonado, similar al de la Diabetes tipo 2, con las dianas de glucemia descritas. A partir de los 6-12 meses del TR debe determinarse la HbA1c cada 3 meses, siendo su diana < 7%. En los pacientes  con comorbilidades o frágiles se debe ser menos estricto (HbA1c 7.5-8%) para evitar las hipoglucemias y el riesgo cardiovascular [35] [36]

Aquellos pacientes en los que a pesar del tratamiento escalonado no se logren las dianas del tratamiento, pueden beneficiarse de la conversión de tacrolimus a CsA, siempre que no sean de riesgo inmunológico. En un ensayo clínico randomizado de un año de duración, en pacientes con DMPT (tiempo postrasplante promedio de 2.5 años), se demostró que en el 34% de los casos randomizados a CsA revirtió la DMPT, frente al 10% de los que continuaron con tacrolimus [37]. Las cifras de HbA1c al final del estudio fueron de 6±0.9% y 7.1±1.7%, respectivamente (p=0.002) [37]

7.4 Agentes hipoglucemiantes:

       

7.4.1 Insulina

El tratamiento con insulina es necesario cuando existe un deterioro importante de su secreción. Puesto que los pacientes con DMPT muestran con frecuencia un pico de hiperglucemia por la tarde seguido por glucemias en ayunas normales, las insulinas de acción intermedia pueden ser más apropiadas al menos cuando se reciben dosis más elevadas de corticosteroides [36]. En los enfermos con enfermedad cardiovascular establecida, o frágiles, con riesgo de hipoglucemias, se recomienda la insulina glargina o degludec. La dosis calculada de insulina basal debe reducirse un 25% cuando el eGFR es de 15-60 ml/mn y del 50% cuando es < 15 ml/mn.

7.4.2 Metformina (MTF)

La MTF, si no está contraindicada y es bien tolerada, sigue siendo el fármaco de elección para iniciar el tratamiento de la Diabetes tipo 2 [3] [35] [36]. La MTF disminuye la producción hepática de glucosa y actúa en el intestino incrementando la utilización de la glucosa, la producción de GLP-1, y alterando favorablemente el microbioma [36]. La mejoría de la sensibilidad a la insulina y la ausencia de interacciones con los inmunosupresores la hacen un fármaco apropiado para el tratamiento de la DMPT. Sus mayores efectos secundarios son los digestivos que pueden sumarse a los del micofenolato mofetil, así como la acidosis láctica. La MTF es de eliminación renal y no debe utilizarse con filtrados inferiores a 30-40 ml/mn, o en los primeros meses del trasplante que pueden estar sujetos a cambios bruscos de la función renal. Se dispone de información insuficiente sobre la eficacia de la MTF en el trasplante renal. La dosis máxima de MTF no debe superar los 1000 mg/día cuando el filtrado es inferior a 40 ml/mn.

7.4.3 Sulfonilureas (SU)

Las SU estimulan la secreción de insulina de manera independiente a los niveles de glucosa por lo que se asocian a una mayor incidencia de hipoglucemias. Estudios experimentales han mostrado además efectos nocivos sobre la célula beta. Las SU que no se acumulan con el deterioro de función renal son la glipizida y la glimepirida. 

7.4.4 Glinidas

Las glinidas también estimulan la secreción de insulina pero tienen una acción más corta que las SU. Pueden producir hipoglucemia pero con menor frecuencia que las SU. La repaglinida es una buena alternativa en el tratamiento de la DMPT pues es de eliminación principalmente hepática, ha demostrado ser eficaz en el control glucémico, y no interfiere con los inmunosupresores [38]. En los pacientes con filtrado ≥ 40 ml/mn no se precisan ajustes de dosis y se puede comenzar con 0.5 mg antes de cada comida. Existe poca información sobre repaglinida en pacientes con filtrados < 20 ml/mn, y también hay que considerar que puede inducir aumento de peso.

7.4.5 Tiazolidindionas (TZD)

Las TZD mejoran la sensibilidad hepática y periférica a la insulina, no necesitan ajuste de dosis en la insuficiencia renal, y no interfieren con el metabolismo de los inmunosupresores. Sin embargo, sus efectos secundarios como la retención hidrosalina y el riesgo de fracturas las hacen de poca utilidad para el tratamiento de la DMPT [36].

7.4.6 Inhibidores de DPP-4 (iDPP-4)

A través de la inhibición de DPP-4, enzima responsable de la degradación de las incretinas (GLP-1 y GIP), estos fármacos incrementan la secreción de insulina dependiente de glucosa. Excepto la Linagliptina, que es eliminada por vía biliar, los iDPP-4 son eliminados por el riñón y requieren ajuste de dosis con deterioros moderados severos de la función renal. Los iDPP-4 tienen un efecto neutro sobre los eventos CV, la insuficiencia cardíaca, y el peso, y no producen hipoglucemias. La Linagliptina ha demostrado reducir la progresión de la albuminuria [39].

Los iDPP-4 no tienen un efecto significativo sobre en el metabolismo de tacrolimus y los anti-mTOR, a excepción de la sitagliptina que incrementa los niveles de CsA y la vildagliptina que disminuye los de tacrolimus [40]. En estos casos deben vigilarse los niveles de anticalcineurínicos tras iniciar el tratamiento. En diferentes estudios la linagliptina, la sitagliptina, y la vildagliptina han demostrado reducciones de la glucemia en ayunas y postprandial, y de la HbA1c, en pacientes con DMPT [41] [42] [43]. Finalmente, una revisión sistemática y metaanálisis de cinco estudios en pacientes con DMPT demostró que los iDPP-4 tienen un efecto glicémico favorable en comparación con placebo u otros agentes hipoglucemiantes tras 6 meses de tratamiento [44]

7.4.7 Nuevos tratamientos de la Diabetes tipo 2 en la DMPT:

        

Agonistas del receptor de GLP-1 (arGLP-1)

Estimulan la secreción de insulina mediada por glucosa, reducen el vaciamiento gástrico, disminuyen el apetito y el peso, y ejercen efectos protectores sobre la célula beta mejorando el control glucémico en la Diabetes tipo 2 [36]. Otro efecto beneficioso es la reducción de la tensión arterial. En la DMPT, además de un defecto de  secreción de insulina, existe un defecto en la inhibición de la secreción de glucagón mediada por glucosa. Al mejorar ambos defectos, los ar-GLP-1 son un tratamiento atractivo para la DMPT [45]. Además, la Liraglutida y la Semaglutida han demostrado reducir los eventos cardiovasculares mayores y reducir la albuminuria en la Diabetes tipo 2 [36]. Los arGLP-1 tienen, sin embargo, un efecto neutro sobre las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Aunque los arGLP-1 tienen un aclaramiento renal, la Liraglutida, Semaglutida, y Dulaglutida pueden utilizarse hasta un filtrado de 15 ml/mn. En España los arGLP-1 solo están financiados si el IMC es > 30 Kg/m2. La experiencia publicada en pacientes con DMPT es muy escasa limitándose a series cortas de casos [46] [47]. La Liraglutida no parece modificar los niveles de tacrolimus [47]. Hasta que no haya más información sobre la seguridad de los arGLP-1 en la DMPT su uso debe personalizarse, reservándose para pacientes con obesidad. 

Inhibidores del cotransporte sodio-glucosa (iSGLT2)

Los iSGLT2 incrementan la excreción urinaria de glucosa y reducen la glucemia con una eficacia similar a otros hipoglucemiantes. De manera destacada reducen el peso, la tensión arterial, los eventos cardiovasculares, la muerte de cualquier causa, las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, y el riesgo de nefropatía. Se trata por tanto de un grupo de fármacos muy atractivo para el tratamiento de la DMPT. Aunque su efecto hipoglucemiante se reduce con filtrados 30 ml/mn, recibieron empaglifozina y 22 placebo, durante 24 semanas [50]. El grupo de empaglifozina mostró una mejoría del control glucémico y descenso de peso, sin cambios en el filtrado ni en los niveles de tacrolimus. Tampoco existieron diferencias en los efectos adversos aunque se trata de un estudio con un número de pacientes y seguimiento limitados. En el ámbito de pacientes inmunosuprimidos, debe tenerse especial cuidado con las infecciones genitales, cuyo riesgo se ve incrementado 3 veces con respecto al placebo en los pacientes tratados con iSGLT2 [51]. Hasta que no haya más información sobre la seguridad de estos fármacos en la DMPT su uso debe personalizarse.  

Como información adicional, el perfil de los distintos fármacos hipoglucemiantes se resume en las Guías de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición [52]. Por último, en la (Figura 4) se muestra un algoritmo sobre el manejo de la hiperglucemia tras el TR.

7.5 Manejo de las comorbilidades.

Al tratarse de una población con elevado riesgo cardiovascular, las comorbilidades y los factores de riesgo cardiovascular deben tratarse de manera agresiva. La educación diabetológica y los cambios en el estilo de vida propios de la diabetes de la población general son básicos, y se recomienda el uso de ácido acetilsalicílico como prevención primaria [36]. La dislipidemia debe tratarse para alcanzar una diana de LDL-c < 100 mg/dl ó < 130 mg/dl de no-HDL-colesterol mediante cambios en el estilo de vida, y estatinas o ezetimiba en caso de intolerancia. Aunque las estatinas tienen un efecto diabetógeno, los beneficios cardiovasculares exceden el riesgo de empeorar el metabolismo de la glucosa. La hipertrigliceridemia debe tratarse con ácidos omega y cambios de estilo de vida pues los fibratos pueden empeorar la función renal en pacientes con deterioro previo de la misma. La diana de tensión arterial debe ser ≤ 130/80 mmHg recomendándose en las primeras fases del trasplante los calcio-antagonistas. Una vez estabilizada la función renal, los IECA o ARA son muy eficaces especialmente en los pacientes con proteinuria, y además pueden reducir el riesgo de DMPT [53]. Las tiazidas y algunos betabloqueantes pueden incrementar el riesgo de DMPT. Sin embargo, los betabloqueantes con efecto vasodilatador, como el carvedilol, tienen un efecto neutro o incluso favorable sobre el metabolismo de la glucosa. 

7.6 Manejo de la Prediabetes.

La “Prediabetes” detectada al año del trasplante es un factor de riesgo cardiovascular similar al de la propia DMPT (Figura 3). Por tanto, recomendamos el uso de una sobrecarga oral de glucosa en ese punto con el fin de captar los enfermos con intolerancia a la glucosa. 

No existen estudios que demuestren cómo deben ser tratados estos pacientes. Recientemente se ha publicado el estudio CAVIAR, un estudio randomizado en el que se comparó una intervención consistente en cambios nutricionales y de la conducta, frente a estándar de práctica clínica [54]. Después de 6 meses no se observaron diferencias significativas en los distintos parámetros del metabolismo de la glucosa. La mayor limitación de este estudio es que solamente el 23% de los pacientes mostraba intolerancia a la glucosa al comienzo del mismo. En nuestro centro se desarrolla un estudio prospectivo utilizando una intervención estructurada de actividad física en pacientes diagnosticados de Prediabetes mediante SOG. Sus resultados pueden arrojar información de utilidad sobre la factibilidad y eficacia de esta intervención. Así mismo, también se ha analizado la factibilidad, seguridad y eficacia de la Metformina en pacientes con TR e intolerancia a la glucosa [55]. En este ensayo clínico piloto se incluyeron entre las 4 y12 semanas postrasplante, 19 pacientes: 9 tratados con estándar de práctica clínica y 10 con estándar de práctica clínica más Metformina (500 mg/12h). No hubo diferencias en la tolerancia y tampoco hubo efectos adversos severos. El número de pacientes fue muy pequeño para obtener conclusiones sobre la eficacia [55]. Sin embargo, los fármacos más prometedores son los que ha demostrado efectos cardioprotectores como los iSGLT2 y los ar-GLP1, aunque aún no existen estudios disponibles. Hasta que se disponga de más información sobre el manejo de la Prediabetes postrasplante renal, recomendamos una intervención cardioprotectora intensiva multidiana con cambios en el estilo de vida y control de la hipertensión y dislipidemia. 

Tablas
Tabla 1.
Tabla 2.
Imágenes
Figura 1.
Figura 2.
Figura 3.
Figura 4.
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